Nesen žurnālā “British Journal of Clinical Pharmacology” tika publicētas pirmās klīniskās vadlīnijas, ko izstrādājis Apvienotās Karalistes Farmakogenomikas normatīvās zinātnes un inovāciju izcilības centrs (CERSI PGx), ar nosaukumu “CYP2C19 genotipa testēšana klopidogrelam: Apvienotās Karalistes farmakogenomikas normatīvās zinātnes un inovāciju izcilības centra (CERSI PGx) izstrādātas vadlīnijas”. Šajā svarīgajā dokumentā galvenā uzmanība pievērsta CYP2C19 genotipa noteikšanas klīniskajai vērtībai klopidogrela terapijas vadīšanā.
Par CERSI PGx
CERSI PGx ir viens no septiņiem Apvienotās Karalistes valdības atbalstītiem regulatīvās zinātnes un inovāciju centriem, kas tika atklāti 2025. gada janvārī. To vada Liverpūles Universitāte, un to kopīgi finansē Innovate UK, Medicīnas pētījumu padome (MRC), Zāļu un veselības aprūpes produktu regulēšanas aģentūra (MHRA) un Dzīvības zinātņu birojs (OLS). Centra mērķis ir paātrināt farmakogenomikas (PGx) drošu un efektīvu integrāciju Nacionālajā veselības dienestā (NHS), novēršot galvenos ieviešanas šķēršļus. Šīs vadlīnijas ir pirmās klīniskās vadlīnijas, kas izdotas kopš CERSI PGx izveides.
Kāpēc CYP2C19 ir svarīgs klopidogrelam
CYP2C19 ir galvenais citohroma P450 enzīmu saimes loceklis, kas atbild par daudzu zāļu metabolisma aktivāciju vai inaktivāciju. CYP2C19 ģenētiskie polimorfismi izraisa būtiskas individuālas atšķirības zāļu metabolismā, ietekmējot efektivitāti un drošību.
Klopidogrels ir plaši izmantots antitrombocītu līdzeklis trombotisku notikumu profilaksei koronāro artēriju slimības, išēmiska insulta, perifēro artēriju slimības un priekškambaru fibrilācijas gadījumā. Kā priekšzāles klopidogrelam nepieciešama vielmaiņas aktivācija ar CYP2C19. Vadlīnijas klasificē indivīdus īpaši ātros, ātros, normālos, vidēji ātros un vājos metabolizētājos, pamatojoties uz CYP2C19 genotipu. Funkcijas zuduma alēļu (piemēram, CYP2C192 un *3*) nesēji – vidēji un vāji metabolizētāji – nevar efektīvi aktivizēt klopidogrelu, kā rezultātā tiek nepietiekama trombocītu inhibīcija un palielināts atkārtotas trombozes risks.
CYP2C192 alēles biežums eiropiešiem ir aptuveni 15%, Dienvidāzijas iedzīvotājiem 30% un Okeānijas pamatiedzīvotājiem pat 60%.
Galvenais ieteikums: universāla CYP2C19 pārbaude klopidogrelam
Vadlīnijās teikts, ka neatkarīgi no indikācijas visiem pacientiem, kuriem tiek apsvērta klopidogrela lietošana, jāveicCYP2C19genotipa noteikšana.Pamatojoties uz rezultātiem, jāoptimizē antiagregantu terapija:
-Vāji metabolizētājijāizvairās no klopidogrela lietošanas un priekšroka jādod alternatīvām zālēm, kas nav atkarīgas no CYP2C19 metabolisma, piemēram, tikagrelors vai prasugrels.
-Vidēji metabolizētājijāapsver arī alternatīvi līdzekļi vai pielāgotas shēmas, nevis vienkārši jāpalielina klopidogrela deva.
Apvienotajā Karalistē klopidogrels ir apstiprināts aterotrombotisku gadījumu sekundārai profilaksei, mērena līdz augsta riska pārejošas išēmiskas lēkmes (TIA) vai viegla išēmiska insulta gadījumā, kā arī aterotrombotisku un trombembolisku gadījumu profilaksei priekškambaru fibrilācijas gadījumā.
Papildus klopidogrelam: citas zāles, kurām CYP2C19 genotipa noteikšana ir kritiski svarīga
CYP2C19 genotipa noteikšanas vērtība sniedzas daudz tālāk par klopidogrelu. Kā galvenais zāļu metabolizējošais enzīms, CYP2C19 spēlē arī būtisku lomu vorikonazola, vairāku antidepresantu un protonu sūkņa inhibitoru (PPI) metabolismā. Vairākas starptautiskas un nacionālās vadlīnijas iesaka šo zāļu individualizāciju, kuras pamatā ir genotips.
1. Antidepresanti (SSAI)
Selektīvie serotonīna atpakaļsaistes inhibitori (SSAI), piemēram, sertralīns, citaloprams un escitaloprams, ir pirmās izvēles līdzekļi depresijas ārstēšanai, un tos galvenokārt metabolizē CYP2C19. CYP2C19 enzīma aktivitāte tieši nosaka šo zāļu koncentrāciju plazmā. Vājiem metabolizētājiem zāļu klīrenss ir samazināts par 30–60%, kas predisponē viņus tādām blakusparādībām kā QT intervāla pagarināšanās un sedācija. Īpaši ātriem metabolizētājiem bieži ir subterapeitiska koncentrācija plazmā, kas izraisa aizkavētu ārstēšanas reakciju un palielinātu zāļu lietošanas pārtraukšanas risku.
2023. gada Klīniskās farmakoģenētikas ieviešanas konsorcija (CPIC) vadlīnijās teikts, ka vājiem metabolizētājiem, kuri lieto citalopramu vai escitalopramu, ir paaugstināts QT intervāla pagarināšanās risks, un ieteikts samazināt devu par 50 %. 2021. gada Nīderlandes Farmakoģenētikas darba grupas (DPWG) vadlīnijās ieteikts, ka vājiem metabolizētājiem maksimālā escitaloprama deva jāsaņem par 50 % samazināta, un ka īpaši ātriem metabolizētājiem vispār jāizvairās no escitaloprama lietošanas. Sertralīna gadījumā DPWG iesaka vājiem metabolizētājiem dienas devu, kas nepārsniedz 75 mg.
Svarīgi ir tas, ka nesen publicētajā Ķīnas ekspertu konsensā par farmakogenomisko testēšanu psihiatrijā (2025), ko izstrādājusi Ķīnas Psihiatrijas biedrības Precīzijas medicīnas sadarbības grupa, ir skaidri iekļauti ieteikumi par CYP2C19 genotipa noteikšanu. Konsensa paziņojumā norādīts, ka Ķīnas populācijām var atsaukties uz starptautisko vadlīniju, piemēram, CPIC un DPWG, devu pielāgošanas ieteikumiem par zāļu metabolizējošiem enzīmiem (tostarp CYP2C19). Tādēļ CYP2C19 genotipa noteikšana pirms SSAI terapijas uzsākšanas (piemēram, escitaloprama) ļauj optimizēt devu vai pāriet uz alternatīvām zālēm, kuras nemetabolizē CYP2C19, tādējādi panākot precīzu ārstēšanu, uzlabojot atbildes reakcijas rādītājus un samazinot blakusparādības.
2. Protonu sūkņa inhibitori (PPI)
Protonu sūkņa inhibitori, tostarp omeprazols, lansoprazols un pantoprazols, tiek plaši izmantoti ar skābi saistītu traucējumu, piemēram, gastroezofageālā refluksa slimības un peptisku čūlu, ārstēšanā. To metabolisms ir arī ļoti atkarīgs no CYP2C19. Pacientiem ar dažādiem CYP2C19 genotipiem ir ievērojama reakcijas mainība uz PPI. Funkcijas zuduma alēļu (*2, *3) nesējiem ir ievērojami palielināta zāļu iedarbība, kas var pastiprināt skābes nomākšanu, bet arī palielināt blakusparādību risku. Turpretī cilvēkiem ar normālu metabolizēšanu ir relatīvi zemāka plazmas koncentrācija un viņiem var būt vājāka skābes nomākšana, lai gan starp indivīdiem joprojām pastāv ievērojamas atšķirības.
2020. gada CPIC vadlīnijās par protonu sūkņa inhibitoriem (PPI) ieteikts, ka īpaši ātri metabolizētāji, kuri lieto omeprazolu vai līdzīgas zāles, metabolizē zāles pārāk ātri, kā rezultātā rodas nepietiekama koncentrācija plazmā un vāja skābes sekrēcijas nomākšana. Šiem pacientiem deva jāpalielina un jāuzrauga terapeitiskā atbildes reakcija. Vājiem metabolizētājiem zāļu klīrenss ir lēns un koncentrācija plazmā var būt paaugstināta; lai gan efektivitāte var būt labāka, zāļu toksicitātes iespējamība ir palielināta. Devas samazināšana un atbildes reakcijas uzraudzība ir saprātīgi apsvērumi. Tādēļ pacientiem, kuri uzsāk PPI terapiju, vai tiem, kuriem ir vāja atbildes reakcija vai blakusparādības, ieteicams veikt CYP2C19 genotipa noteikšanu, lai vadītu individuālu devu noteikšanu, optimizētu efektivitāti un samazinātu blakusparādības.
3. Vorikonazols
Vorikonazols ir plaša spektra pretsēnīšu līdzeklis, ko lieto nopietnu sēnīšu infekciju, piemēram, invazīvās aspergilozes, ārstēšanai. Tam ir šaurs terapeitiskais logs: pārmērīgi augsta koncentrācija plazmā palielina hepatotoksicitātes un redzes traucējumu risku, savukārt zema koncentrācija izraisa ārstēšanas neveiksmi. Vorikonazola metabolismu galvenokārt mediē CYP2C19, un ģenētiskajiem polimorfismiem ir būtiska ietekme uz tā koncentrāciju plazmā.
CPIC 2016. gadā publicēja īpašas vadlīnijas par CYP2C19 un vorikonazolu. Tajās teikts, ka īpaši ātriem metabolizētājiem ir samazināta vorikonazola minimālā koncentrācija, un viņi bieži vien nesasniedz mērķa terapeitisko līmeni. Vājiem metabolizētājiem ir paaugstināta minimālā koncentrācija un ievērojami palielināts blakusparādību risks. CPIC vadlīnijas sniedz konkrētus dozēšanas ieteikumus, pamatojoties uz genotipu. Piemēram, pieaugušajiem īpaši ātriem metabolizētājiem jāsaņem alternatīvi pirmās izvēles līdzekļi, kas nav atkarīgi no CYP2C19 metabolisma, piemēram, izavukonazols, liposomu amfotericīns B vai posakonazols. Tādēļ CYP2C19 genotipa noteikšana pirms vorikonazola terapijas ļauj individuāli pielāgot devu un samazina ar zālēm saistīto blakusparādību biežumu.
Klīniskā nozīme: padarīt medikamentus uzticamākus
Jaunizdotās vadlīnijas atkal izvirza CYP2C19 genotipa noteikšanu precīzās medicīnas priekšplānā. Tomēr ir svarīgi atzīt, ka CYP2C19 genotipa noteikšanas klīniskie pielietojumi sniedzas daudz tālāk par klopidogrelu – sākot no vorikonazola (pretsēnīšu līdzekļa) un SSAI (antidepresantiem) līdz protonu sūkņa inhibitoriem skābes nomākšanai. CYP2C19 genotips darbojas kā "kompass" zāļu terapijai.
Tā kā precīzās medicīnas metodes iegūst arvien plašāku atzinību, arvien vairāk autoritatīvu vadlīniju iekļauj CYP2C19 genotipa noteikšanu ikdienas medikamentu apstrādes darbplūsmās. Pacientiem, zinot savu CYP2C19 genotipu, ir vieglāk izprast savu individuālo zāļu atbildes reakcijas profilu un ir iespējams kopīgi ar ārstu pieņemt lēmumus, lai izstrādātu piemērotāku ārstēšanas plānu. Ārstiem objektīvu ģenētisko testu rezultātu integrēšana zāļu izrakstīšanas lēmumos ir spēcīgs līdzeklis, lai uzlabotu ārstēšanas kvalitāti un nodrošinātu pacientu drošību.
Makro un mikrotesti"sCYP2C19 genotipa noteikšanas šķīdums
Macro & Micro Test piedāvā CYP2C19 genotipa noteikšanas komplektu, kas balstīts uz uzlabotu amplifikācijas refraktorās mutācijas sistēmu (ARMS) apvienojumā ar Taqman zondēm, kam ir šādas īpašības:
-Visaptverošs alēļu pārklājums– atklājCYP2C192, *3 un *17netrūkstot galvenajiem variantiem.
-Stingra kvalitātes kontrole– ietver negatīvas/pozitīvas kontroles, iekšējo kontroli un UDG enzīmu četru līmeņu kvalitātes kontrolei, lai nodrošinātu precīzus rezultātus.
-Automatizēta ekstrakcija– saderīgs ar Macro & Micro-Test pilnībā automatizēto nukleīnskābju ekstraktoru, uzlabojot darbplūsmas efektivitāti.
-Plaša saderība– darbojas ar tirgū pieejamajiem galvenajiem reāllaika PCR instrumentiem, tostarp ABI 7500 Hongshi SLAN 96P.
-Automatizēta rezultātu interpretācija– īpaša analīzes programmatūra (ierīcēs ABI 7500, SLAN 96P utt.) nodrošina rezultātu automātisku interpretāciju, uzlabojot efektivitāti.
-POCT gatava automatizācija– HWTS AIO800 pilnībā automatizēts nukleīnskābju amplifikācijas analizators nodrošina darbību “parauga ievade, rezultāta izvade”.
Līdz ar farmakogenomikas nepārtraukto attīstību, paredzams, ka CYP2C19 genotipa noteikšana sniegs labumu arvien lielākam pacientu skaitam, pārceļot precīzās medicīnas ieviešanu no koncepcijas uz ikdienas klīnisko praksi. Jaunizveidotās CERSI PGx vadlīnijas uzsver CYP2C19 testēšanas kritisko lomu ne tikai klopidogrelam, bet arī arvien pieaugošam zāļu sarakstam, tostarp antidepresantiem, protonu sūkņa inhibitoriem un vorikonazolam. Lai veicinātu plašu genotipa vadītas recepšu izrakstīšanas ieviešanu, ir svarīgi uzticami un lietotājam draudzīgi testēšanas risinājumi. Macro & Micro-Test farmakogenomiskās testēšanas portfelis, kas ietver visaptverošu alēļu pārklājumu, stabilu kvalitātes kontroli un automatizācijai gatavas platformas, ir vērsts uz to, lai atbalstītu veselības aprūpes sniedzējus precīzās medicīnas ieviešanā un galu galā pacientu veselības aizsardzībā.
Saistītie produkti:
Atsauces:
1. Lima JJ, Thomas CD, Barbarino J u.c. Klīniskās farmakoģenētikas ieviešanas konsorcija (CPIC) vadlīnijas CYP2C19 un protonu sūkņa inhibitoru dozēšanai. Clin Pharmacol Ther. 2020. doi:10.1002/cpt.20151.
2. Lī K. R., Luzums Dž. A., Sangkuls K. u.c. Klīniskās farmakoģenētikas ieviešanas konsorcija vadlīnijas CYP2C19 genotipa un klopidogrela terapijai: 2022. gada atjauninājums. Clin Pharmacol Ther. 2022. doi:10.1002/cpt.25261.
3. Nacionālais veselības un aprūpes izcilības institūts (NICE). CYP2C19 genotipa testēšana klopidogrela lietošanas vadlīniju noteikšanai pēc išēmiska insulta vai pārejošas išēmiskas lēkmes. Diagnostikas vadlīnijas DG59. Publicēts: 2024. gada 31. jūlijā.
4. Ķīnas Psihiatrijas biedrības Precīzās medicīnas pētījumu sadarbības grupa. Ekspertu vienprātība par farmakogenomisko testēšanu psihiatrijā (2025. g.) [Džonhua Dzjins Šeņs Ke Za Dži].Ķīniešu psihiatrijas žurnāls. 2025;58(6):434–445. doi:10.3760/cma.j.cn11366120240611-00181
5. Dello Russo C, Frater I, Kuruvilla R u. c. CYP2C19 genotipa testēšana klopidogrelam: vadlīnijas, ko izstrādājis Apvienotās Karalistes Farmakogenomikas normatīvās zinātnes un inovāciju izcilības centrs (CERSI-PGx). Br J Clin Pharmacol. 2025. DOI: 10.1093/bjcp/…
6. Moriyama B, Owusu Obeng A, Barbarino J u.c. Klīniskās farmakoģenētikas ieviešanas konsorcija (CPIC) vadlīnijas CYP2C19 un vorikonazola terapijai. Clin Pharmacol Ther. 2017;102(1):45–51. doi:10.1002/cpt.595.
7. Bousman CA, Stevenson JM, Ramsey LB u.c. Klīniskās farmakoģenētikas ieviešanas konsorcija (CPIC) vadlīnijas CYP2D6, CYP2C19, CYP2B6, SLC6A4 un HTR2A genotipiem un serotonīna atpakaļsaistes inhibitoru antidepresantiem. Clin Pharmacol Ther. 2023;114(1):51–68. doi:10.1002/cpt.2903.
8.Brouwer JMJL, Nijenhuis M, Soree B u. c. Nīderlandes Farmakoģenētikas darba grupas (DPWG) vadlīnijas par gēnu un zāļu mijiedarbību starp CYP2C19 un CYP2D6, kā arī SSAI. Eur J Hum Genet. 2021. doi:10.1038/s41431-021-00894-2.
Publicēšanas laiks: 2026. gada 22. aprīlis